Berberin và Metformin từ cây thuốc đến chuyển hóa với tế bào gốc ung thư

Ảnh tạo bởi Gemini

Berberin là một alkaloid isoquinoline màu vàng có trong nhiều cây thuốc như Hoàng liên, vàng đắng, Hoàng liên gai và một số dược liệu thuộc họ Tiết dê. Ở Việt Nam, Hoàng liên được xác định chứa berberin cùng coptisin, palmatin, jatrorrhizin và nhiều alkaloid khác.

Metformin lại có một lịch sử thú vị hơn. Nhiều tài liệu gọi nó là thuốc bắt nguồn từ “French lilac”, khiến đôi khi được dịch thành hoa tử đinh hương. Chính xác hơn, cây đó là Galega officinalis, còn gọi goat’s rue hay French lilac, chứ không phải tử đinh hương Syringa thông thường. Cây chứa galegine, một dẫn xuất guanidine có tác dụng hạ glucose. Từ nền hóa học ấy, các biguanide được tổng hợp và cuối cùng metformin trở thành một trong những thuốc điều trị đái tháo đường type 2 quan trọng nhất thế giới. Metformin hiện nay là thuốc tổng hợp, không phải hoạt chất được chiết trực tiếp từ cây, nhưng đã bắt chước từ cây.

Điều đáng chú ý: cả hai đều đánh vào “kinh tế năng lượng” của tế bào

Một tế bào ung thư không chỉ cần đột biến. Muốn sinh sản liên tục, nó phải tìm đủ năng lượng, acid amin, lipid và nucleotide để tạo ra hàng triệu tế bào con. Vì thế những đường truyền như insulin/IGF-1 – PI3K – AKT – mTOR, AMPK, STAT3, NF-κB, Wnt/β-catenin, Hedgehog và Notch vừa là hệ thống truyền tin vừa là bộ máy quyết định tế bào có tiếp tục lớn lên hay không.

Có thể hình dung mTOR là chân ga của tăng trưởng, còn AMPK là cảm biến báo rằng tế bào đang thiếu năng lượng. Metformin và berberin, bằng những con đường khác nhau, đều có khả năng làm nghiêng cán cân về phía ức chế AMPK và hạn chế một số tín hiệu tăng trưởng.

Metformin: gây sức ép lên nhà máy năng lượng của tế bào: Một trong những cơ chế được nghiên cứu nhiều nhất của metformin là tác động lên chuỗi hô hấp ty thể, đặc biệt complex I. Khi khả năng tạo ATP giảm, tỷ lệ AMP/ATP tăng lên và tế bào nhận tín hiệu rằng nguồn năng lượng đang thiếu. AMPK được hoạt hóa và từ đó có thể kìm hãm mTORC1, giảm tổng hợp protein, lipid và những nguyên liệu cần thiết cho tăng sinh. Ngoài AMPK, metformin còn có những đường tác động AMPK-independent như trục p53–REDD1–mTOR.

Ở cấp độ toàn cơ thể, tác động cũng đáng quan tâm. Metformin làm giảm tân tạo glucose ở gan, cải thiện tình trạng tăng insulin ở một bộ phận bệnh nhân đái tháo đường type 2 và kháng insulin. Khi insulin lưu hành giảm, tín hiệu insulin/IGF-1 → PI3K → AKT → mTOR thúc đẩy tăng trưởng tế bào cũng có thể giảm theo. Đây là một cầu nối sinh học hợp lý giữa bệnh chuyển hóa và ung thư. Cho nên người tiểu đường tiêm insulin có những cản trở sinh học trong điều trị ung thư.

Metformin có hai tầng tác động tiềm năng: bên ngoài tế bào, làm môi trường chuyển hóa bớt thuận lợi; và bên trong tế bào, tạo áp lực năng lượng rồi hạn chế những chương trình tăng trưởng.

Berberin: một phân tử nhỏ nhưng tác động lên nhiều nút tín hiệu

Berberin có cơ chế “đa đích” rõ hơn. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy berberin có thể hoạt hóa AMPK đồng thời làm giảm hoạt tính của PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, ảnh hưởng FOXO3a, stress oxy hóa, apoptosis và chu kỳ tế bào. Berberin còn can thiệp vào IL-6/STAT3, một con đường rất đáng quan tâm trong vi môi trường ung thư. Trong mô hình ung thư vòm mũi họng, berberin ức chế cả STAT3 hoạt hóa nền lẫn STAT3 do IL-6 từ fibroblast liên quan khối u kích hoạt. Điều đó gợi ý rằng berberin không chỉ tác động vào tế bào ung thư mà còn có khả năng ảnh hưởng cuộc “đối thoại” giữa tế bào ung thư với mô đệm xung quanh.

Ở ung thư đại trực tràng, berberin còn được chứng minh tiền lâm sàng có thể làm giảm hoạt tính Hedgehog, đồng thời hạn chế tăng sinh, di chuyển, xâm lấn và tạo colony. Như vậy nếu metformin khá nổi bật ở trục ty thể–AMPK–mTOR và insulin, thì berberin giống một chất điều hòa đa điểm hơn, chạm đồng thời vào AMPK, AKT/mTOR, STAT3, NF-κB, Hedgehog và một số mạng tín hiệu khác tùy loại tế bào.

Câu chuyện đáng quan tâm nhất: tế bào gốc ung thư – CSC

Ung thư không phải một khối gồm những tế bào giống hệt nhau. Trong một khối u có thể tồn tại một quần thể nhỏ mang đặc tính tự tái tạo, tạo lại quần thể tế bào ung thư, thích nghi với stress và trong nhiều mô hình có khả năng chống chịu hóa trị hoặc xạ trị cao hơn. Chúng thường được gọi là cancer stem cells – CSC, hay tế bào gốc ung thư.

CSC không phải là một “con tế bào duy nhất” có thể nhận mặt giống nhau ở mọi ung thư. CD44, CD133, ALDH, OCT4/POU5F1, SOX2, NANOG… chỉ là những marker hoặc chương trình stemness thường gặp. CSC cũng có tính mềm dẻo rất cao: tế bào không phải CSC trong những điều kiện nhất định có thể tái lập trạng thái stem-like. Vì thế điều trị CSC thực chất là đánh vào một trạng thái sinh học chứ không đơn giản tiêu diệt một nhóm tế bào cố định.

Đây chính là điểm khiến metformin và berberin trở nên thú vị.

Metformin và CSC: Trong nhiều mô hình tiền lâm sàng, metformin làm giảm hình thành tumorsphere/mammosphere và giảm các dấu ấn hoặc chương trình liên quan CSC như CD44, ALDH, OCT4, SOX2, NANOG, KLF4, c-MYC, STAT3 và NOTCH tùy loại ung thư. Một số cơ chế được đề xuất gồm:AMPK ↑ → mTOR ↓: tế bào mất bớt khả năng tổng hợp vật chất và tự tái tạo. OXPHOS ↓: một số quần thể CSC phụ thuộc mạnh vào hô hấp ty thể nên có thể đặc biệt nhạy với stress năng lượng. NF-κB và STAT3 ↓: giảm tín hiệu viêm và stemness.

insulin/IGF-1 ↓: làm yếu một nguồn tín hiệu tăng trưởng từ toàn cơ thể.

Những dữ liệu này giải thích vì sao metformin từ lâu được nghiên cứu như một thuốc có khả năng “repurpose” trong ung thư.

Nhưng chúng ta phải nói thật một điều rất quan trọng: không thể khẳng định metformin luôn tiêu diệt CSC. Một tổng quan tiền lâm sàng về ung thư đầu cổ thậm chí ghi nhận metformin liều thấp trong một mô hình CSC thanh quản làm tăng tăng sinh ở quần thể ALDH+. Điều đó không phủ nhận giá trị của metformin. Nó chỉ nhắc chúng ta rằng ung thư là một hệ sinh học thích nghi, chứ không phải một phương trình một chiều.

Berberin và CSC Berberin cũng có những dữ liệu rất đáng chú ý.

Trong tế bào ung thư tụy PANC-1, berberin làm giảm tỷ lệ side population, một quần thể thường được dùng để làm giàu tế bào mang đặc tính stem-like. Đồng thời các gene SOX2, POU5F1/OCT4 và NANOG đều giảm. Đáng chú ý là NOTCH1 không giảm trong cùng thí nghiệm—một chi tiết nhỏ nhưng có giá trị lớn, bởi nó cho thấy berberin không “tắt toàn bộ CSC” một cách thần kỳ mà chỉ tác động lên những cấu phần nhất định của mạng stemness. Các tác động lên STAT3, PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, Hedgehog và các chương trình EMT còn cung cấp thêm những cơ chế có thể làm giảm khả năng tự tái tạo, xâm lấn và thích nghi của CSC.

Do đó, cách diễn đạt khoa học phù hợp nhất không phải “berberin và metformin luôn diệt tế bào gốc ung thư”, mà là:

Hai phân tử này tác động đồng thời lên một số nút chuyển hóa và tín hiệu rất quan trọng đối với sự duy trì stemness của CSC, và trong nhiều mô hình tiền lâm sàng chúng làm giảm số lượng, marker hoặc chức năng của quần thể CSC.

Sự khác nhau giữa hai câu chỉ vài chữ, nhưng khoảng cách về độ chính xác khoa học rất lớn.

Có nên khuyên bệnh nhân ung thư dùng cả hai?

Ở đây người thầy thuốc cần phân biệt rất rõ cơ sở sinh học, bằng chứng tiền lâm sàng và bằng chứng sống còn trên người.

Với metformin, dữ liệu quan sát nhiều năm từng tạo ra kỳ vọng lớn rằng người đái tháo đường dùng metformin mắc hoặc tử vong do một số ung thư ít hơn. Một tổng quan năm 2024 vẫn thấy những mối liên quan như vậy nhưng chính các tác giả nhấn mạnh dị hợp nghiên cứu và publication bias.

Khi đi đến thử nghiệm ngẫu nhiên, kết quả thận trọng hơn nhiều. Meta-analysis 22 thử nghiệm ngẫu nhiên gồm 5.943 bệnh nhân ung thư không tìm thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về sống thêm toàn bộ hay sống không tiến triển khi gộp chung các loại ung thư.

Vì vậy metformin hiện không nên được gọi là thuốc điều trị ung thư hoặc thuốc diệt CSC trên lâm sàng.

Tuy nhiên, tình huống hoàn toàn khác ở bệnh nhân ung thư đồng thời mắc đái tháo đường type 2, kháng insulin hoặc hội chứng chuyển hóa. Nếu metformin phù hợp với tình trạng thận, gan và toàn trạng của bệnh nhân thì thuốc vừa có chỉ định chuyển hóa rõ ràng, vừa có một nền tảng sinh học đáng quan tâm đối với ung thư. Đây là trường hợp chúng tôi cho rằng metformin đặc biệt đáng được cân nhắc.

Đối với người không đái tháo đường, kê metformin chỉ nhằm “chống ung thư” hiện vẫn thuộc phạm vi repurposing/off-label và không thể coi là điều trị chuẩn.

Berberin cũng phải nhìn tương tự. Bằng chứng ở người về kiểm soát glucose và lipid đã có nhưng chất lượng không đồng đều. Tổng quan các systematic review gần đây cho thấy tín hiệu có lợi trong đái tháo đường type 2 và bệnh chuyển hóa, nhưng phần lớn tổng quan nền vẫn có chất lượng phương pháp thấp hoặc rất thấp.

Trong ung thư, bằng chứng lâm sàng còn ít hơn nhiều so với dữ liệu tế bào và động vật.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm khá đáng chú ý trên những người đã cắt polyp tuyến đại trực tràng cho thấy berberin 300 mg hai lần/ngày làm tỷ lệ tái phát adenoma giảm từ 47% xuống 36%. Đây là một tín hiệu chemoprevention đáng nghiên cứu. Nhưng thử nghiệm này không phải thử nghiệm điều trị ung thư và trong thời gian theo dõi không có trường hợp ung thư đại trực tràng nào xuất hiện để chứng minh hiệu quả chống ung thư.

Đó là ranh giới chúng ta cần giữ.

Khi phối hợp, điều quan trọng nhất không phải là “uống càng nhiều càng tốt”

Cả berberin và metformin đều có thể làm giảm glucose. Ở bệnh nhân ăn kém, sút cân, suy kiệt hoặc đang sử dụng insulin và các thuốc hạ đường huyết khác, cần theo dõi glucose chứ không sử dụng một cách máy móc.

Metformin phải đặc biệt chú ý chức năng thận. Thuốc chống chỉ định khi eGFR <30 ml>; khởi trị thường không được khuyến cáo nếu eGFR 30–45. Trong một số trường hợp chụp cản quang iod, metformin cần được tạm ngừng và đánh giá lại chức năng thận trước khi dùng lại. Nguy cơ hiếm nhưng quan trọng nhất là lactic acidosis trong những tình trạng thuận lợi cho tích lũy thuốc hoặc thiếu oxy mô.