VIÊM GAN DO SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG LAO

Tuberculosis caused by susceptible mycobacterium tuberculosis strains is effectively treated by the first-line anti-tuberculosis drugs. However, most antibacterial drugs are known to induce hepatotoxicity which may limit their adherence and hence lead to the development of mycobacterial drug resistance. The incidence of anti-tuberculosis drug-induced hepatitis was high. The patients should be followed with frequent measurement of liver enzymes to assessfor the development of drug-induced hepatitis. Therefore, the liver function of patients with old age, comorbid diseases, and extrapulmonary tuberculosis should be regularly monitored to reduce the severity of drug-induced hepatotoxicity.

1. GIỚI THIỆU

Bệnh lao là một bệnh nhiễm khuẩn mạn tính do trực khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây nên. Bệnh lây lan chủ yếu qua đường hô hấp do hít phải chất tiết có chứa vi khuẩn lao. Lao phổi là thể bệnh lao thường gặp nhất, chiếm khoảng 70% tổng số trường hợp bệnh nhân lao. Ngoài ra M. Tuberculosis còn theo đường máu và bạch huyết đến các cơ quan khác gây lao màng não, lao tiết niệu – sinh dục, lao xương khớp, lao hạch... Nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm có thể để lại di chứng nặng nề cho người bệnh [1, 2, 16].

Điều trị bệnh lao mất nhiều thời gian do liệu trình sử dụng thuốc chống lao kéo dài 6 tháng trong đó isoniazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol được dùng trong 2 tháng đầu ở giai đoạn tấn công, sau đó là 4 tháng sử dụng isoniazid, rifampicin và ethambutol ở giai đoạn duy trì. Việc tuân thủ tốt phác đồ là rất quan trọng để điều trị bệnh lao. Các tác dụng phụ thường ảnh hưởng bất lợi đến việc tuân thủ điều trị, dẫn đến bệnh nhân bỏ điều trị hoặc phải thay đổi phác đồ điều trị, điều này có thể dẫn đến điều trị không thành công. Một trong những tác dụng phụ ảnh hưởng đến kết quả điều trị lao là nhiễm độc gan do thuốc kháng lao [1, 22]

Tỷ lệ bệnh nhân bị viêm gan do thuốc kháng lao chiếm khoảng 2,55% - 36,75% theo số liệu báo cáo từ nhiều nghiên cứu khác nhau được thực hiện ở các quốc gia trên thế giới [19]. Nhiễm độc gan do thuốc kháng lao gây ra có liên quan đến tỷ lệ tử vong là 6%–12% và đôi khi tỷ lệ này có thể lên tới 22,7% [6]. Sự xuất hiện của nhiễm độc gan do thuốc là không thể đoán trước, nhưng người ta nhận thấy rằng một số bệnh nhân có nguy cơ tương đối cao hơn so với các đối tượng khác như: người cao tuổi, giới nữ, nghiện rượu, viêm gan siêu vi B...[17]. Lao ngoài phổi, bệnh đồng mắc và tuổi già có liên quan đáng kể với các thuốc chống lao hàng đầu gây độc cho gan [22]. Bệnh nhân có albumin huyết thanh ban đầu thấp, đang dùng các thuốc gây độc cho gan khác và có bệnh gan từ trước nên được theo dõi men gan nhiều lần sau khi bắt đầu dùng thuốc chống lao. Những bệnh nhân này nên được theo dõi bằng cách xét nghiệm men gan thường xuyên để đánh giá sự phát triển của viêm gan do thuốc. [10]

Tình trạng viêm gan trong điều trị lao là vấn đề quan trọng cần được quan tâm. Bởi vì nó ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân, hiệu quả và thời gian điều trị. Trong bài viết này, chúng tôi tập trung tìm hiểu một số vấn đề về viêm gan do sử dụng thuốc kháng lao trong thực hành lâm sàng

2. NỘI DUNG

Trong 5 loại thuốc chống lao hàng đầu streptomycin (S), rifampicin (R), isoniazid (H), pyrazinamid (Z), ethambutol (E) thường được sử dụng thì có 3 loại thuốc là isoniazid, rifampicin và pyrazinamide được biết là gây nhiễm độc gan [14]. Việc sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc trong thời gian dài để điều trị bệnh lao càng làm phức tạp thêm vấn đề độc tính do thuốc kháng lao gây ra. [1,2,3]

Isoniazid là loại thuốc phổ biến nhất có liên quan đến độc tính. Bốn nghiên cứu quan sát dựa trên dân số lớn đã chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm độc gan do isoniazid khi được sử dụng đơn trị liệu (trong điều trị lao tiềm ẩn) nằm trong khoảng 0,1%–0,56% [20]. Một đánh giá dựa trên dữ liệu từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ước tính rằng 23,2 trên 100.000 người chết khi điều trị dự phòng bằng isoniazid [8]. Trong một phân tích tổng hợp, isoniazid có nhiều khả năng liên quan đến nhiễm độc gan hơn (OR = 1,6) ngay cả khi không có rifampicin, nhưng sự kết hợp của hai loại thuốc này có liên quan đến tỷ lệ nhiễm độc gan cao hơn (OR = 2,6) khi so với từng loại thuốc riêng lẻ. Việc dùng thuốc hàng ngày chưa được chứng minh có nguy cơ nhiễm độc gan cao hơn việc dùng thuốc ba lần một tuần [11].

Cơ chế bệnh sinh gây tổn thương gan của thuốc kháng lao:

Isoniazid

Isoniazid được chuyển hóa và đào thải chủ yếu ở gan. Các enzym chủ chốt trong quá trình chuyển hóa, N -acetyltransferase 2 (NAT2) và enzym cytochrom P4502E1 (CYP2E1) của microsome xác định nguy cơ nhiễm độc gan. NAT2 chịu trách nhiệm chuyển hóa isoniazid thành acetyl isoniazid, sau đó được thủy phân thành acetyl hydrazine. Sau này có thể bị oxy hóa bởi CYP2E1 để tạo thành N-hydroxy-acetyl hydrazine, tiếp tục khử nước để tạo ra acetyl diazine. Bản thân acetyl diazine có thể là chất chuyển hóa độc hại hoặc có thể phân hủy thành ion acetyl onium phản ứng, gốc acetyl và ketene, có thể liên kết cộng hóa trị với các đại phân tử gan dẫn đến tổn thương gan. Enzyme NAT2 cũng chịu trách nhiệm tiếp tục acetyl hóa acetyl hydrazine thành diacetyl hydrazine không độc hại. Do đó, quá trình acetyl hóa chậm không chỉ dẫn đến sự tích lũy hợp chất gốc mà còn cả mono-acetyl hydrazine. Quá trình acetyl hóa acetyl hydrazine tiếp tục bị ức chế bởi chính isoniazid. Ngoài ra, quá trình thủy phân trực tiếp isoniazid mà không acetyl hóa tạo ra hydrazine có thể gây tổn thương gan [5, 21]

Cơ chế gây viêm gan của Isoniazid [21]

Rifampicin

Rifampicin là một chất cảm ứng mạnh của một số con đường enzym chuyển hóa trong hệ thống cytochrom P450 (CYP3A4) cụ thể thông qua PXR của tế bào gan. Sự kích hoạt CYP3A4 này dẫn đến tăng chuyển hóa isoniazid tạo ra các chất chuyển hóa độc hại, do đó giải thích tác dụng tăng cường của rifampicin trong nhiễm độc gan do thuốc chống lao gây ra. Rifampicin cũng gây ra các hydrolase isoniazid, dẫn đến tăng sản xuất hydrazine, đặc biệt là trong các chất acetyl hóa chậm, do đó làm tăng độc tính khi dùng kết hợp với isoniazid [5, 21].

Pyrazinamid

Pyrazinamid là một dẫn xuất của axit nicotinic. Pyrazinamid được chuyển hóa chủ yếu ở gan, được thủy phân thành axit pyrazinoic. Sau đó tiếp tục bị oxy hóa bởi xanthine oxidase thành axit 5-hydroxy pyrazinoic. Các chất chuyển hóa được thải trừ qua thận. Thời gian bán hủy của pyrazinamide dài hơn isoniazid và rifampicin; nó còn kéo dài hơn nữa khi có bệnh gan tiềm ẩn và khi được sử dụng với các loại thuốc khác ức chế xanthine oxidase như allopurinol [5, 21].

Tỷ lệ viêm gan do thuốc kháng lao:

Trong nghiên cứu của Yalew Molla, Muluken Wubetu và cộng sự (2020) tại Đại học Debre Markos, Debre Markos, Ethiopia ghi nhận tỷ lệ viêm gan ở bệnh nhân sử dụng thuốc kháng lao là 7,9% [22]; tương đương với một nghiên cứu được thực hiện ở Malaysia (9,7%) [14]. Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu này cao hơn một chút so với báo cáo ở Iran (5,5%) [15]. Ngoài ra, khả năng gây viêm gan do kháng lao của nghiên cứu này thấp hơn so với các nghiên cứu được thực hiện ở Pakistan (13%), Tây Ban Nha (12%) Florida (16,4%) và Ma-rốc (24,6%) [7].

Theo nghiên cứu của Liwam Kidane Gezahegn và cộng sự năm 2020 tại Bệnh viện Đại học Bắc Ethiopia ghi nhận tỷ lệ viêm gan do thuốc kháng lao là 13,8% [10]. Nhiều nghiên cứu được thực hiện ở các quốc gia khác nhau đã báo cáo rằng có khoảng một phần tư (2,55% - 36,75%) bệnh nhân dùng thuốc chống lao bị viêm gan do thuốc trong quá trình điều trị lao. Nhiễm độc gan do thuốc chống lao gây ra có liên quan đến tỷ lệ tử vong là 6%–12% nếu các thuốc này được tiếp tục sau khi xuất hiện các triệu chứng, và đôi khi tỷ lệ này có thể lên tới 22,7% [6, 10 ].

Theo tổng hợp số liệu của Alma Tostmann và cộng sự tỷ lệ nhiễm độc gan do thuốc kháng lao được báo cáo, phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất và có khả năng gây tử vong, dao động trong khoảng từ 2% đến 28% [5].

Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện của nhiễm độc gan do thuốc kháng lao bao gồm: Triệu chứng cơ năng: đau hạ sườn phải; vàng da, vàng mắt; ngoài ra bệnh nhân có cảm giác mệt mỏi kèm theo chán ăn; buồn nôn, nôn ói. Triệu chứng thực thể: gan to. Cận lâm sàng: tăng men gan. [1, 10, 17]

Theo nghiên cứu của Liwam Kidane Gezahegn và cộng sự năm 2020 tại Bệnh viện Đại học Bắc Ethiopia ghi nhận Các đặc điểm lâm sàng phổ biến nhất là buồn nôn và nôn (96,2%), sau đó là mệt mỏi và vàng da, tương ứng là 80,8% và 65,4%. Có 88% bệnh nhân cải thiện sau khi ngừng thuốc chống lao [10].

Nhiễm độc gan thường được chẩn đoán bằng tình trạng tăng nồng độ các men gan AST, ALT và/hoặc tăng bilirubin toàn phần có hoặc không kèm theo biểu hiện vàng da [1, 17]

Bảng phân độ viêm gan do thuốc kháng lao [1, 5]

*Ghi chú: Upper Limit of Normal (ULN): giới hạn trên bình thường.

Thời gian tăng men gan:

Theo nghiên cứu của Yalew Molla và cộng sự (2020) ghi nhận. Các thuốc chống lao gây viêm gan xảy ra trong khoảng thời gian từ 8–56 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị ở giai đoạn tấn công. Tương tự như kết quả của nghiên cứu này, thời gian bắt đầu biểu hiện viêm gan do thuốc được tiến hành ở vùng Dawro, Ethiopia nằm trong khoảng từ 13–58 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị [22]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu được thực hiện ở Ma-rốc, thời điểm bắt đầu có biểu hiện viêm gan do thuốc chống lao gây ra được báo cáo là 10–25 ngày [7]. Nhìn chung, mặc dù thời gian khởi phát viêm gan giữa các nghiên cứu là khác nhau, nhưng các bệnh nhân đã có tiến triển viêm gan trong giai đoạn điều trị tấn công khi cơ chế thích ứng của gan không được kích hoạt để chống lại thuốc điều trị lao [22]. Theo nghiên cứu của Makhlouf HA, Helmy A và cộng sự (2008) được thực hiện ở Ai Cập chức năng gan của bệnh nhân bị viêm gan trở về bình thường sau 2 tuần ngưng điều trị [17,22].

Theo nghiên cứu của Liwam Kidane Gezahegn và cộng sự (2020) thời gian tiến triển trung bình của viêm gan do thuốc là 12 ngày, dao động từ 5–52 ngày [10]. Các nghiên cứu khác được thực hiện ở Pakistan, Ai Cập và vùng Dawro (Ethiopia) cũng cho kết quả tương tự [4, 13]. Thời gian trung bình để men gan trở lại bình thường là 14 ngày, dao động từ 7-32 ngày. Trong số những bệnh nhân này, năm bệnh nhân bị tái phát viêm gan do thuốc sau khi dùng lại thuốc chống lao [10]

Các yếu tố liên quan đến tình trạng viêm gan do thuốc kháng lao:

Trong nghiên cứu của Yalew Molla, Muluken Wubetu và cộng sự (2020) tại Đại học Debre Markos, Debre Markos, Ethiopia ghi nhận những trường hợp bệnh nhân có thêm bệnh lao ngoài phổi, tuổi già và bệnh đồng mắc đi kèm được coi là những yếu tố nguy cơ quan trọng trong việc tiến triển tình trạng nhiễm độc gan do thuốc kháng lao [22].

Khả năng tiến triển viêm gan đối với thuốc kháng lao thấp hơn 0,85 lần ở những bệnh nhân từ 18–49 tuổi so với những người từ 65 tuổi trở lên. Kết quả này tương tự với một số nghiên cứu khác được thực hiện ở Iran; Canada và Tây Ban Nha. Tỷ lệ viêm gan do thuốc kháng lao cao hơn ở người lớn tuổi có thể là do sự phối hợp của các bệnh đồng mắc và việc sử dụng các loại thuốc hỗ trợ để điều trị các bệnh đồng mắc này ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi [6, 15, 22]

Bệnh nhân lao phổi có nguy cơ tiến triển viêm gan do thuốc kháng lao thấp hơn 0,26 lần so với những người mắc bệnh lao ngoài phổi. Lao ngoài phổi được ghi nhận là có liên quan đến tỷ lệ viêm gan do thuốc kháng lao cao hơn trong các nghiên cứu được thực hiện ở Nepal và Ấn Độ [18, 22].

Bệnh nhân mắc bệnh nội khoa kèm theo có nguy cơ bị viêm gan cao gấp 12,9 lần so với bệnh nhân mắc lao đơn thuần. Phát hiện này được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu khác nhau. Điều này có thể là do việc sử dụng đồng thời các thuốc điều trị bệnh đi kèm làm giảm chuyển hóa và bài tiết thuốc gây độc cho gan [12, 22]

Tiêu thụ rượu là một yếu tố nguy cơ của viêm gan do thuốc kháng lao, đã được trình bày trong các nghiên cứu được thực hiện tại vùng Dawro [4]; Iran [15]; và Nepal [18].

Bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính trước đó, dùng các loại thuốc gây độc cho gan khác và lượng albumin huyết thanh thấp hơn được coi là những yếu tố dự đoán độc lập về việc tiến triển bệnh viêm gan do thuốc. Theo nghiên cứu của Liwam Kidane Gezahegn và cộng sự (2020) ghi nhận albumin huyết thanh thấp hơn có liên quan đáng kể đến sự tiến triển của bệnh viêm gan do thuốc [10]. Điều này phù hợp với các nghiên cứu được thực hiện ở Ấn Độ, Ai Cập và Malaysia [9, 10, 13].

Xử trí tăng men gan [1, 5]

Một số phác đồ thay thế khi xác định được tác nhân gây tổn thương gan : [1, 5]

+ Nếu viêm gan do Rifampicin (R): 2SHE /10 HE.

+ Nếu viêm gan do Isoniazid (H): 9RZE

+ Nếu viêm gan do Pyrazinamide (Z): 9RHE.

+ Nếu không thể sử dụng RHZ: 18 – 24 SEFQs (Fluoroquinolon)

+ Giảm còn 2 thuốc gây độc cho gan:

• 9 tháng HRE
• 2 tháng HRSE/6 tháng RH
• 6-9 tháng với RZE

+ Chỉ sử dụng 1 thuốc độc với gan: 2 tháng HES/10 tháng HE

+ Không sử dụng thuốc độc với gan: 18-24 tháng SEFQs

3. KẾT LUẬN

Viêm gan do thuốc kháng lao là một trong những biến cố bất lợi thường gặp nhất trong điều trị lao. Tỷ lệ viêm gan tương đối cao ở bệnh nhân có sử dụng thuốc RHZ trong phác đồ điều trị hàng đầu. Do đó cần phải theo dõi men gan thường xuyên để có những hướng xử trí phù hợp và sử dụng phác đồ thay thế trong một số trường hợp cần thiết.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

[1] Bộ Y Tế (2020), “Quyết định về việc ban hành Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao”, Số: 1314/QĐ-BYT, Hà Nội ngày 24 tháng 3 năm 2020.

[2] Nguyễn Thị Thu Ba (2015), Bệnh học lao, NXB Y học, tr. 36-43

Tiếng Anh

[3] Abbasi MA, Ahmed N, Suleman A, et al (2014), “Common risk factors for the development of anti tuberculosis treatment induced hepatotoxicity”. J Ayub Med Coll Abbottabad. 26:3.

[4] Abera W, Cheneke W, Abebe G (2016), “Incidence of anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity and associated risk factors among tuberculosis patients in Dawro Zone, South Ethiopia: A cohort study”. International journal of mycobacteriology; 5:14–20.

[5] Alma Tostmann, Martin J Boeree, Rob E Aarnoutse, Wiel C M De Lange, Andre J A M Van Der Ven, Richard Dekhuijzen (2008), “Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-to-date review”. Journal of Gastroenterology and Hepatology, Volume 23, Issue 2, pp.165-340.

[6] Devarbhavi H, Singh R, Patil M, Sheth K, Adarsh CK, Balaraju G (2013), “Outcome and determinants of mortality in 269 patients with combination anti-tuberculosis drug-induced liver injury”, JGastroenterol Hepatol; 28: 161–7.

[7] El Bouazzi O, Hammi S, Bourkadi JE, et al (2016), “First line anti-tuberculosis induced hepatotoxicity: incidence and risk factors”, Pan Afr Med J.;25.

[8] Freidman LS (2012), “uptodate 21.6: Tests of the liver's biosynthetic capacity (eg, albumin, coagulation factors, prothrombin time)”

[9] Gaude GS, Chaudhury A, Hattiholi J (2015), “Drug induced hepatitis and the risk factors for liver injury in pulmonary tuberculosis patients”, J Family Med Prim Care; 4(2): 238–243.

[10] Gezahegn LK, Argaw E, Assefa B, Geberesilassie A, Hagazi M (2020), “Magnitude, outcome, and associated factors of antituberculosis drug-induced hepatitis among tuberculosis patients in a tertiary hospital in North Ethiopia: A cross-sectional study”, PLoS ONE 15(11): e0241346.

[11] Ghasemi BR, Haj AM, Samimi R (2011), “Drug-induced Hepatitis (Abundance and Outcome during Course of Tuberculosis Treatment): Seven-year Study on 324 Patients with Positive Sputum in Iran”. Govaresh ; 16(2):134–138.

[12] Li X, Gao P, Niu J (2019), “Metabolic comorbidities and risk of developement and severity of drug induced liver injury”, Biomed Res Int.

[13] Makhlouf HA, Helmy A, Fawzy E, El-Attar M, Rashed HA (2008), “A prospective study of antituberculous druginduced hepatotoxicity in an area endemic for liver diseases”, Hepatol Int; 2: 353–360. https://doi. org/10.1007/s12072-008-9085-y PMID: 19669265

[14] Marzuki O, Fauzi A, Ayoub S, Kamarul Imran M (2008), “Prevalence and risk factors of anti-tuberculosis drug-induced hepatitis in Malaysia”, Singapore Med J;49(9):688.

[15] Metanat M, Mood BS, Salehi M, Rakhshani M, Metanat S (2015), “Risk factors and pattern of changes in liver enzymes among the patients with anti-tuberculosis drug-induced hepatitis”, Int J Infect ;2(2):e25753.

[16] Riccardi N, Cenderello G, Borroni E, Rutigliani M, Cirillo DM (2018), “A case report of mucocutaneous tuberculosis after orthotopic liver transplantation: a challenging diagnosis”, BMC Infect Dis;18(1):1–4.

[17] Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, et al (2006), “An offiial ATS statement: Hepatotoxicity of antituberculosis therapy”, Am J Respir Crit Care Med; 174:935–52. pmid:17021358

[18] Shaky R, Shrestha B (2006), “Evaluation of risk factors for antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity in Nepalese population”; Kathmandu Univ Med Sci Eng Technol;2(1).

[19] Shang P, Xia Y, Liu F, Wang X, Yuan Y, et al (2011), “Incidence, Clinical Features and Impact on Anti-Tuberculosis Treatment of Anti-Tuberculosis Drug Induced Liver Injury (ATLI) in China”; PLoS ONE; 6(7): e21836.

[20] Variane F, Rich M (2014); “Tuberculosis practical guide for clinicians nurses laboratory technicians and medical auxiliaries”; Geneva Switzerland: Medecins sans frontiers, 2014^th edition.

[21] Vidyasagar Ramappa, Guruprasad P. Aithal (2013); “Hepatotoxicity Related to Anti-tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management”; Journal of Clinical and Experimental Hepatology, Vol. 3, No. 1, 37–49

[22] Yalew Molla, Muluken Wubetu (2021); “Anti-Tuberculosis Drug Induced Hepatotoxicity and Associated Factors among Tuberculosis Patients at Selected Hospitals, Ethiopia”; Hepatic Medicine: Evidence and Research, Volume 13 Pages 1—8.

Tác giả:

Thạc sĩ – Bác sĩ TRẦN HẢI HÀ

Bác sĩ chuyên khoa I TRƯƠNG THỊ BÍCH PHƯƠNG

Trường Đại học Trà Vinh