Sinh lý bệnh của Hội chứng thận hư

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng thận hư (HCTH) ở cấp độ phân tử và sinh hóa rất phức tạp, liên quan đến nhiều yếu tố từ di truyền đến các quá trình tự miễn và rối loạn chuyển hóa.

Từ khóa: Thận hư; Thảo dược.

Summary:

At present, the Vietnam Institute of Indigenous Medicine is actively researching herbal treatments for nephrotic syndrome. New insights into biochemistry and molecular biology are essential for advancing this research. We would like to share with our colleagues some foundational knowledge to support this process. The pathogenesis of nephrotic syndrome (NS) at the molecular and biochemical levels is highly complex, involving a range of factors from genetic predisposition to autoimmune mechanisms and metabolic disorders.

Keywords: Nephrotic syndrome; Herbal medicine.

Ngày nhận bài: 14/4/2025

Ngày phản biện khoa học: 5/5/2025

Ngày duyệt bài: 20/5/2025

Bài đăng trên Tạp chí in Sức Khỏe Việt số Tháng 5+6/2025

1. Tổn Thương Tế Bào Podocyte và Thay Đổi Di Truyền: Tế bào podocyte, với cấu trúc chân giả phức tạp và các khe lọc (slit diaphragms), đóng vai trò trung tâm trong việc duy trì hàng rào lọc cầu thận. Tổn thương hoặc rối loạn chức năng của podocyte là một đặc điểm chung trong nhiều dạng HCTH. Các nghiên cứu đã xác định nhiều gen đột biến có vai trò trong HCTH, hầu hết các gen này mã hóa cho các protein quan trọng của podocyte hoặc màng đáy cầu thận. Ví dụ, các gen như NPHS1 (mã hóa nephrin), NPHS2 (mã hóa podocin), WT1, LAMB2, PLCE1, TRPC6, ACTN4, ADCK4, COQ2, COQ6, và INF2 đều có liên quan đến các dạng HCTH khác nhau, đặc biệt là HCTH bẩm sinh, HCTH ở trẻ em và HCTH kháng steroid.

• Nephrin và Podocin: Nephrin là một protein xuyên màng chủ chốt của khe lọc, và sự tương tác của nó với các protein khác như podocin, CD2AP, và FAT1 là cần thiết để duy trì cấu trúc và chức năng của khe lọc. Đột biến ở gen NPHS1 hoặc NPHS2 có thể dẫn đến HCTH bẩm sinh hoặc HCTH kháng steroid khởi phát sớm.

• Vai trò của Actin Cytoskeleton: Bộ khung actin trong podocyte rất quan trọng để duy trì hình dạng và chức năng của các chân giả. Các protein như α-actinin-4 (mã hóa bởi ACTN4) và synaptopodin giúp ổn định bộ khung actin. Đột biến ở ACTN4 có thể gây ra một dạng FSGS di truyền trội. MAGI2 là một protein khác liên quan đến việc điều hòa bộ khung actin trong podocyte thông qua kiểm soát và tín hiệu RhoA.

• Kênh TRPC6: Kênh canxi TRPC6 cũng đóng vai trò trong chức năng của podocyte, và đột biến ở gen TRPC6 có liên quan đến FSGS di truyền trội. Việc xét nghiệm di truyền ngày càng trở nên quan trọng trong chẩn đoán và quản lý HCTH, đặc biệt ở những bệnh nhân có HCTH bẩm sinh, khởi phát ở trẻ nhỏ, có tiền sử gia đình hoặc HCTH kháng steroid. Thông tin di truyền có thể giúp tiên lượng đáp ứng điều trị (ví dụ, các dạng HCTH do đột biến gen đơn lẻ thường không đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch) và hướng dẫn các quyết định điều trị, tránh các liệu pháp không cần thiết và độc hại.

Sinh lý bệnh của Hội chứng thận hư

2. Vai Trò Của Tự Kháng Thể và Rối Loạn Miễn Dịch: Trong nhiều trường hợp HCTH, đặc biệt là HCTH nguyên phát, cơ chế tự miễn dịch đóng vai trò quan trọng.

• Kháng thể kháng Nephrin: Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện tự kháng thể kháng nephrin ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân mắc bệnh cầu thận thay đổi tối thiểu (MCD) và HCTH vô căn ở trẻ em chưa điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Nồng độ các tự kháng thể này tương quan với hoạt động của bệnh, cho thấy chúng có thể đóng vai trò trực tiếp trong việc gây tổn thương podocyte và protein niệu. Việc tiêm protein nephrin vào chuột đã gây ra tình trạng giống MCD, với sự phosphoryl hóa nephrin và thay đổi cấu trúc tế bào, củng cố giả thuyết về vai trò gây bệnh của các kháng thể này.

• Kháng thể kháng PLA2R: Trong bệnh cầu thận màng (MN) nguyên phát, tự kháng thể kháng thụ thể phospholipase A2 type M (anti-PLA2R) trên bề mặt podocyte là yếu tố gây bệnh chính ở đa số trường hợp.

• Yếu tố thấm cầu thận (Permeability Factor): Trong MCD và một số dạng FSGS, giả thuyết về một “yếu tố thấm cầu thận” lưu hành trong máu, có thể là một cytokine hoặc sản phẩm của tế bào lympho T, được cho là gây tổn thương podocyte và tăng tính thấm cầu thận. Các rối loạn miễn dịch này dẫn đến tổn thương cấu trúc và chức năng của hàng rào lọc cầu thận, đặc biệt là podocyte, gây ra protein niệu.

3. Các Đường Dẫn Tín Hiệu Nội Bào trong Podocyte: Podocyte là những tế bào phức tạp với nhiều đường dẫn tín hiệu nội bào kiểm soát sự sống còn, cấu trúc và chức năng của chúng. Rối loạn các đường dẫn tín hiệu này có thể góp phần vào bệnh sinh của HCTH.

• Tín hiệu qua Khe Lọc (Slit Diaphragm Signaling): Khe lọc không chỉ là một hàng rào vật lý mà còn là một trung tâm tín hiệu động, với các protein như nephrin và podocin tham gia vào việc truyền tín hiệu duy trì sự sống và ổn định cấu trúc tế bào.

• Vai trò của Hệ Renin-Angiotensin (RAS): Hệ RAS nội tại ở thận đóng vai trò trong chức năng của podocyte. Angiotensin II, thông qua thụ thể AT1R, có thể gây stress oxy hóa và dòng canxi vào tế bào, trong khi tín hiệu qua thụ thể AT2R có thể có tác dụng bảo vệ thông qua nitric oxide (NO). Sự mất cân bằng trong hệ thống này góp phần vào rối loạn chức năng podocyte và albumin niệu.

• Stress Oxy Hóa: Stress oxy hóa là một cơ chế quan trọng gây tổn thương podocyte trong nhiều bệnh thận protein niệu, bao gồm cả tổn thương thận do tăng huyết áp.

• Điều Hòa Canxi và Bộ Khung Actin: Việc điều chỉnh tín hiệu canxi, ổn định bộ khung actin và tăng cường sự ổn định của nephrin tại khe lọc là những mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị bệnh lý podocyte.

4. Cơ Chế Sinh Hóa Của Tăng Lipid Máu: Tăng lipid máu là một đặc điểm nổi bật của HCTH, với sự gia tăng nồng độ cholesterol, triglyceride, các lipoprotein chứa apolipoprotein B (VLDL, IDL, LDL) và lipoprotein(a). Cơ chế gây tăng lipid máu trong HCTH rất phức tạp:

• Tăng Tổng Hợp Lipoprotein ở Gan: Giảm albumin máu và giảm áp lực keo kích thích gan tăng cường tổng hợp không chỉ albumin mà còn cả các lipoprotein.

• Giảm Thoái Biến Lipoprotein: Hoạt động của các enzyme quan trọng trong chuyển hóa lipoprotein như lipoprotein lipase (LPL) và hepatic lipase có thể bị suy giảm, dẫn đến giảm thanh thải các lipoprotein giàu triglyceride.

• Thay Đổi Thành Phần Lipoprotein: Có sự thay đổi đáng kể về thành phần của các loại lipoprotein, bao gồm tỷ lệ cholesterol/triglyceride, cholesterol tự do/cholesterol ester hóa, và phospholipid/protein.

• Vai trò của PCSK9: Nồng độ PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) trong huyết tương tăng đáng kể ở bệnh nhân HCTH, tương quan với nồng độ cholesterol và protein niệu. PCSK9 làm giảm số lượng thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan, dẫn đến giảm thanh thải LDL-cholesterol. Ngoài ra, PCSK9 còn có thể làm nặng thêm protein niệu bằng cách tương tác và làm giảm megalin, một thụ thể ở ống lượn gần cần thiết cho việc tái hấp thu protein. Những rối loạn lipid này không chỉ góp phần vào nguy cơ tim mạch mà còn có thể thúc đẩy sự tiến triển của bệnh thận.

5. Cơ Chế Sinh Hóa Của Tình Trạng Tăng Đông: Bệnh nhân HCTH có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạch do tình trạng tăng đông máu. Cơ chế bao gồm:

• Mất Các Yếu Tố Chống Đông Qua Nước Tiểu: Các protein chống đông tự nhiên như antithrombin III, protein S và protein C bị mất qua nước tiểu do tổn thương cầu thận. Mặc dù nồng độ kháng nguyên antithrombin có thể không nhất quán liên quan đến albumin huyết tương hoặc protein niệu, hoạt tính của antithrombin có thể tương quan với mức độ protein niệu và sự tạo thrombin.

• Tăng Tổng Hợp Các Yếu Tố Đông Máu: Gan tăng cường sản xuất các yếu tố đông máu như fibrinogen, yếu tố V và yếu tố VIII.

• Rối Loạn Chức Năng Tiểu Cầu: Số lượng tiểu cầu có thể tăng, đồng thời tăng hoạt hóa và tăng khả năng ngưng tập của tiểu cầu. Sự hình thành các phức hợp monocyte-tiểu cầu (MPA) tăng lên ở bệnh nhân HCTH và tương quan với tình trạng tăng đông, giảm albumin máu, tăng cholesterol máu, fibrinogen và D-dimer. P-selectin trên tiểu cầu gắn với PSGL-1 trên monocyte là một sự kiện quan trọng làm tăng hoạt hóa monocyte.

• Giảm Hoạt Tính Tiêu Sợi Huyết: Có thể có sự giảm plasminogen và chất hoạt hóa plasminogen mô (tPA), trong khi các chất ức chế tiêu sợi huyết như α2-macroglobulin và lipoprotein(a) lại tăng lên.

• Các Yếu Tố Khác: Yếu tố di truyền (ví dụ, đột biến Factor V Leiden, prothrombin G20210A), tình trạng viêm, và việc sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm cũng góp phần vào nguy cơ huyết khối.

Những hiểu biết sâu sắc về các cơ chế sinh hóa sinh này đang mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị đích và y học cá thể hóa cho bệnh nhân hội chứng thận hư.